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Wie funktioniert eine Gentherapie bei Hämophilie?

Alle bislang für die Hämophilie am Menschen untersuchten Gentherapien arbeiten mit der Strategie der In-vivo-Gentherapie mittels AAV-Vektor.1,2 Diese umfasst im Prinzip fünf Schritte: von der Herstellung des Vektors bis zur Zufuhr des Transgens.

  • Auswahl des Adeno-assoziierten viralen (AAV) Vektor Kapsid

    AAV Vektor Kapsid

    Auswahl des Adeno-assoziierten viralen (AAV) Vektors

    Um ein therapeutisches Gen - auch Transgen genannt - einzuschleusen, muss dieses in ein Transportvehikel verpackt werden. So genannte AAVs sind Viren. Ihre Hülle wird als Kapsid bezeichnet. Das Kapsid enthält und schützt den genetischen Bauplan. Es gibt AAVs mit vielen verschiedenen Kapsid-Typen, welche den Eintritt in verschiedene Zelltypen ermöglichen. Einer der wichtigsten Aspekte bei der Wahl des AAV-Vektors ist die Frage, auf welche Zellen die Gentherapie abzielen soll. Bei der Hämophilie sind die Leberzellen das Ziel, da der Körper dort die Gerinnungsfaktoren bildet.3

  • Funktionstüchtiges Gen zur Leeres Kapsid

    Funktionstüchtiges Gen zur Leeres Kapsid

    Herstellung des rekombinanten AAV (rAAV)-Vektors

    Im nächsten Schritt wird ein rekombinantes AAV (rAAV) hergestellt. Rekombinant bedeutet soviel wie „neu zusammengesetzt“. In diesem Falle wird hier zunächst aus Teilen des natürlichen AAV-Genoms und des menschlichen Gens für den jeweiligen Gerinnungsfaktor mit ein paar „Steuerungsanweisungen“ ein neues „Vektorgenom“ geschaffen. Dieses enthält nun keinerlei Baupläne mehr, die für die Bildung eines Virus nötig wären. Die für die Verpackung dieses Vektorgenoms erforderliche Hülle, das Kapsid, wird in dafür speziell geschaffenen Zellen produziert, in denen auch der Einbau des Vektorgenoms in diese leere Hülle erfolgt. Das rekombinate AAV mit den Bauplänen für den Bau von Faktor VIII bzw. IX ist fertig.1,3

  • AAV Vektor

    AAV Vektor

    Zufuhr des Transgens

    Gentherapien, die mit AAV-Vektoren arbeiten, können als Injektion direkt am Patienten angewendet werden. Je nach Bedarf werden die Vektoren in eine Vene, einen Muskel oder direkt in ein bestimmtes Organ verabreicht.3 Da die Leber der Ort der Bildung von Gerinnungsfaktoren ist,4 wird bei der Gentherapie der Hämophilie die Zufuhr als Injektion in eine Vene genutzt, um über das Blut die Leber zu erreichen.5

  • Leberzelle. Zellkern. Eiweißabgabe.

    Leberzelle. Zellkern. Eiweißabgabe.

    Integration des Transgens

    Im Körper ist der Vektor in der Lage, mit Hilfe von Bindungsstellen die typischen Oberflächenstrukturen von Leberzellen (Hepatozyten) zu erkennen und an sie zu binden. Dies löst die Aufnahme in die Zelle aus.6 Dort wird letztlich das Vektorgenom mit dem Transgen in den Zellkern transportiert, wo es als ein eigenständiges, separates Stück DNA, als sogenanntes Episom verbleibt. Dieses Episom bleibt aber auf Dauer in der Zelle, so dass diese weiter kontinuierlich das funktionsfähige Proteine bilden kann, unabhängig von der defekten Bauanleitung auf dem zelleigenen genetischen Material.6

  • Sezerniertes Protein. Der Mensch.

    Therapieergebnisse

    Nach der erfolgreichen Aufnahme des Transgens in eine Leberzelle, kann diese nun den korrekten genetischen Bauplan für Faktor VIII oder Faktor IX nutzen, um selbst auf Dauer funktionsfähige Gerinnungsfaktor-Proteine zu bilden, wozu sie zuvor nicht in der Lage war.1

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Gentherapie

Entdecken Sie, welche Fortschritte die Wissenschaft in den letzten 50 Jahren erzielt hat. Diesen Fortschritten ist es zu verdanken, dass heute bereits die ersten Patienten mit genetischen und chronischen Erkrankungen von einer Gentherapie profitieren können.

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References

  1. Doshi BS, Arruda VR. Gene therapy for hemophilia: what does the future hold? Ther Adv Hematol. 2018;9(9):273-293.
  2. Nathwani AC. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2019;2019(1):1-8.
  3. Naso MF, Tomkowicz B, Perry WL III, Strohl WR. Adeno-associated virus (AAVI as a vector for gene therapy. BioDrugs. 2017;31:317-334.
  4. Heinz S, Braspenning J. Measurement of blood coagulation factor synthesis in cultures of human hepatocytes. Methods Mol Biol. 2015;1250:309-16.
  5. Nathwani AC, Reiss UM, Tuddenham EGD, et al. Long-term safety and efficacy of factor IX gene therapy in hemophilia B. N Engl J Med. 2014;371:1994-2004.
  6. Wang D, Tai PW, Gao G. Adeno-associated virus vector as a platform for gene therapy delivery. Nat Rev Drug Discov. 2019;18(5):358-378.
  7. Perrin GQ, Herzog RW, Markusic DM. Update on clinical gene therapy for hemophilia. Blood. 2019;133(5):407-414.
  8. Arruda VR, Doshi BS. Gene therapy for hemophilia: facts and quandaries in the 21st century. Med J Hematol Infect Dis. 2020;12(1):e2020069.
  9. Arruda V, Stedman H, Jian H, et al. Correction of hemophilia B phenotype by novel method of regional intravenous delivery of AAV vector to skeletal muscle of hemophilia B dogs. Mol Ther. 2005;11:S233.
  10. Nathwani AC, Tuddenham EGD, Rangarajan S, et al. Adenovirus-associated virus vector-mediated gene transfer in hemophilia B. New Engl J Med. 2011;365(25):2357-2365.
  11. High KA, Roncarolo MG. Gene Therapy. N Engl J Med. 2019;381(5):455-464.
  12. Food and Drug Administration (FDA) Cellular, Tissue, and Gene Therapies Advisory Committee Meeting #70. Toxicity Risks of Adeno-associated Virus (AAV) Vectors for Gene Therapy (GT). Published September 2021.